昔日代谢“垃圾”，有望变身送药“达人”

外来体是细胞产生的纳米级细胞外囊泡，可作为天然药物载体与目前广泛使用的纳米载体相比，外来体具有纳米尺寸，可生物降解，无毒，内源性，低免疫原性，货物运载能力强，能穿越血脑屏障等优点

面对死亡率高，易复发的胶质瘤，化疗药物如何突破血脑屏障，到达病灶，准确靶向肿瘤细胞。

最近，中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所程国胜研究员团队设计开发了一种工程化的外来体，可装载化疗药物穿透血脑屏障，并可同时靶向血脑屏障内皮细胞表面和脑内胶质瘤细胞。

相关研究论文发表在《细胞外囊泡杂志》上。

最近几年来，外来体领域的研究持续升温，是各大生物企业和投资人的新宠，尤其是在工程外来体的赛道上，几乎是一片蓝海程国胜团队研发的新型工程载药外泌体可以提高肿瘤病灶区的靶向性，从而提高病灶区的治疗药物浓度以达到最佳治疗效果，为工程外泌体治疗中枢神经系统疾病提供了新的视角和新思路

两道屏障阻止化疗药物到达病灶。

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，起源于脑内的胶质细胞我国神经胶质瘤的年发病率为十万分之五至八，五年死亡率仅次于胰腺癌和肺癌，对人类生命健康造成极大危害

目前手术切除是脑胶质瘤的主要治疗方法，但由于脑胶质瘤侵袭性高，生长快，血管生成增强，常规手术无法完全切除，导致预后差，生存期短。

为了有效地抑制肿瘤的生长，延长患者的生存期，化疗已成为手术切除后治疗脑胶质瘤的最重要方法之一可是，为了直接到达胶质瘤细胞，化疗药物不得不面对两个天然的生物屏障，即血脑屏障和血脑肿瘤屏障

这两道屏障严重阻碍了化疗药物的通过，尤其是血脑屏障，几乎阻止了所有大分子和98%的小分子进入脑肿瘤区域，大大削弱了化疗的效果团队成员，中科院苏州纳米所博士生朱展驰介绍

此外，传统抗癌药物大多具有很强的生物毒性科学家需要解决的不仅仅是将化疗药物输送到病灶，还需要在运输过程中降低其对人体的生物毒性这些都是给药系统亟待解决的问题

外来体有很大的潜力充当药物信使。

外来体是细胞产生的纳米级细胞外囊泡，大小为30—150纳米它们富含来自母细胞的蛋白质，核酸，脂质等生物活性成分，在细胞间信号传递中发挥重要作用

可是，当80年代发现外来体时，它们被认为是细胞代谢的垃圾伴随着对外泌体研究的深入，2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了在囊泡转运调控机制研究中做出贡献的三位科学家这时，外来体受到了前所未有的关注

最近几年来，伴随着产业化和研究的推进，外来体迎来了巨大的出路目前对外来体的应用探索主要集中在疾病的诊断和治疗上其中，外泌体作为药物传递载体是最受关注的方向

告诉程国胜科技日报，外来体是几乎所有细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，可作为天然药物载体与目前广泛使用的纳米载体相比，外来体具有纳米尺寸，可生物降解，无毒，内源性，免疫原性低，载货能力强，能穿越血脑屏障等特点

可是，外来体并不完美，在缺乏特定修饰的情况下，它们缺乏天然的靶向能力同时，在静脉给药的模式下，由于没有特异性靶向，大部分外来体都会被肝脏吃掉，导致外来体的给药效果大打折扣

因此，为了将外来体作为药物载体用于中枢神经系统疾病的治疗，研究人员必须为外来体开发肿瘤特异性和组织器官特异性的靶向功能，以增加中枢神经系统疾病病灶区的药物浓度，从而实现增效减毒。

距离正式任命还有很长的路要走

程国胜介绍，针对外来体的特性和治疗中枢神经系统疾病的需要，他们开发了一种具有Angiopep—2和TAT双重靶向的功能性外来体，并将其应用于胶质瘤治疗的研究。

其中，Angiopep—2多肽可特异性靶向低密度脂蛋白受体，而LRP—1在胶质瘤细胞和脑血管内皮细胞表面有较高的表达水平此外，跨膜多肽TAT还能进一步提高胞外体血脑屏障和肿瘤组织的通透性

研究团队分别利用体外单细胞培养，Transwell体外构建的血脑屏障模型，小鼠体内皮下胶质瘤模型和原位胶质瘤模型，证实了工程化外来体能够高效穿透血脑屏障，并对胶质瘤病灶区域具有优异的靶向递送能力。

此外，为了评估载多柔比星双靶向功能性外来体的疗效，研究小组通过尾静脉给药的方式将载多柔比星双靶向功能性外来体注射到疾病模型小鼠体内，然后治疗观察21天。

研究小组发现，功能性外来体的双重靶向可以提高原位药物治疗胶质瘤的效率，显著抑制胶质瘤的生长，有效延长小鼠的生存期同时，功能性外泌体的双重靶向可以有效降低药物治疗的副作用

作为生物医学领域的一个新的研究对象，外来体的研究还存在很多局限性，未来还有很长的路要走。

程国胜告诉记者，目前实验室主要采用超速离心分离纯化外来体，但这种方法获得的外来体产量和效率太低如何通过改进细胞工程和筛选方法来提高外来体的产量，是外来体领域的重点研发方向

此外，肝脏是人体代谢最重要的器官，几乎所有的药物传递载体都会被运送到肝脏，这在应用外来体治疗肝脏疾病方面具有很大的优势但对于其他组织或器官的治疗，将不得不面临肝脏截留的问题，如何使外来体有效逃离肝脏仍需进一步研究

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