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  • 发布时间:2022-11-24 11:48:09  来源:人民网
  • 前三代抗抑郁药都有一个缺点,就是延迟起效周团队研发的解偶联先导化合物ZZZL—7起效快,有可能克服第三代抗抑郁药依赖5—HT受体脱敏的缺陷,发展成为新一代快速抗抑郁药

    新化合物有望克服现有抗抑郁药缺陷

    厌食,抑郁,失眠,易怒,坐立不安在《希波克拉底全集》中,西方医学的创始人希波克拉底把具有这组症状的症状称为抑郁症

    抑郁症,即使在现代医学高度发达的今天,仍被称为21世纪最大的杀手。

    根据世界卫生组织的数据,全球有2.8亿人患有抑郁症最近几天,南京医科大学生殖医学国家重点实验室周教授,朱冬亚教授,药学院李廷友教授联合研究团队发现了一种治疗抑郁症的新策略,并以此为基础合成了一种速效的候选抗抑郁先导化合物相关研究论文发表在《科学》杂志上

    前两代抗抑郁药都有副作用。

    抗抑郁药的发现纯属偶然周介绍,起初,医生发现患者服用异烟肼治疗肺结核后,情绪,食欲,幸福感都有明显改善

    异丙肼作为抑制单胺氧化酶药物的代表,后来被视为第一代抗抑郁药异丙基肼的发现激发了科学家研发抗抑郁药的热情很快,第二代抗抑郁药的代表——丙咪嗪被筛选出来这种药后来被用来治疗精神分裂症

    一开始两代抗抑郁药,都是无意的,都是针对血清素的5—HT可以调节我们的认知功能,尤其是我们的情绪和情感突触间隙5—HT含量的降低会让我们感到焦虑和抑郁,直至患上抑郁症虽然第一代抗抑郁药能抑制单胺氧化酶的活性,增加突触间隙5—HT的含量但单胺氧化酶在体内大量存在,抑制其活性会导致严重的副作用比如肝脏中也存在单胺氧化酶,如果抑制它,就会发生肝毒性周说,目前第一代抗抑郁药异丙肼基本已经退市,不再使用

    对第二代抗抑郁药的研究发现,这类药物也主要通过抑制突触间隙中5—HT和去甲肾上腺素分别被5—HT转运体和去甲肾上腺素转运体重吸收,从而增加5—HT和去甲肾上腺素的浓度而发挥抗抑郁作用,但也有很多副作用。

    基于一系列发现,20世纪60年代,科学家提出了抑郁症的经典‘单胺假说’:突触间隙中能被有效利用的单胺类神经递质浓度显著下降,会导致抑郁症,增加突触间隙单胺类神经递质,主要是5—HT的浓度,可以产生抗抑郁作用周说的这一假说延续至今目前学术界公认的抑郁症的主要发病机制仍然是脑内突触间隙5—HT的减少

    迫切需要一种新的抗抑郁药物策略迅速起效。

    单胺假说的确定,为抗抑郁药的研发按下了快进键20世纪80年代末,氟西汀上市其抗抑郁作用更明显,副作用更少迄今为止是一线临床抗抑郁药,被视为第三代抗抑郁药

    可是,基于‘单胺假说’研制的抗抑郁药都有一个缺点,就是起效时间延迟临床上,患者服用这些抗抑郁药需要2—4周,严重阻碍了急性发作期重度抑郁症患者症状的控制此外,该类药物有时仅对部分患者有效,疗效不稳定周对说道

    这些缺点的起源应该从SERT抑制剂的作用机制说起据周介绍,这类抑制剂可阻断5—HT神经元突触后组织如皮层,海马等的SERT,激活5—HT受体,使5—HT浓度升高,从而起到抗抑郁作用但问题是,它们在5—HT起源的脑区却有相反的作用:在大脑中缝背核,大量的5—HT在这里合成,然后通过神经元散发到整个大脑抑制剂增加了该区域5—HT的含量,但却激活了5—HT受体的负反馈,导致5—HT神经元突触后组织的大脑皮层,海马等脑区的突触间隙中5—HT减少,诱发抑郁

    这导致了一个事实,即SERT抑制剂需要等到大脑中缝背核中的5—HT受体脱敏后,才能显示出抗抑郁作用此外,中缝背核5—HT受体脱敏的不稳定性导致部分患者疗效不佳,疗效不稳定等其他缺陷周对说道

    如何找到一种安全,快速,有效的抗抑郁新策略2009年,周的团队受到一项研究的启发本研究发现神经元型一氧化氮合酶和SERT在大脑中缝背核中可以相互作用,并证明了nNOS可以影响细胞膜上SERT的表达,但其病理学和药理学意义尚未认识到

    2011年,周的团队注意到在大脑中缝背核中高度表达,而和高度共定位也就是说,只要有nNOS,基本上就有SERT,反之亦然可是,在5—HT神经元的突触后组织中,基本上没有SERT—nNOS共定位现象他们意识到,大脑中缝背核中的SERT—nNOS高度共位,这可能为诱发抑郁症提供了驱动力从此,团队开始了漫长的探索之旅

    打散两种蛋白质是快速抗抑郁的关键。

    在前期积累的基础上,周团队重点研究了大脑中缝背核内5—HT神经元的体细胞树突在这里,nNOS和SERT是亲密无间的而且,在老鼠实验中,研究小组发现他们的互动成为了诱发抑郁症的帮凶

    我们把健康的老鼠放在慢性应激环境中,比如把它们放在一个小瓶子里,或者在笼子里释放老鼠的天敌的气味,老鼠会变得警觉和害怕一个多月后,小白鼠就会抑郁周说,他们的研究发现,在慢性应激后,小鼠大脑中缝背核5—HT神经元的树突中与的相互作用增强,从细胞膜上脱落这导致细胞间隙中5—HT浓度升高,激活5—HT受体的负反馈,诱发抑郁

    这个小组尝试了一种新方法他们将亲密的SERT从nNOS中分离出来,增加中缝背核细胞膜中的SERT,减少细胞间隙中的5—HT,减少负反馈,刺激5—HT神经元的放电,导致5—HT神经元突触后组织的突触间隙中5—HT浓度急剧增加这种方法不依赖于5—HT受体脱敏,可以起到快速抗抑郁的作用

    根据这一新目标,该团队合成了SERT—nNOS解耦的先导化合物ZZL—7SERT和nNOS的结合就相当于手牵手我们模拟了一只SERT的‘假手’和nNOS的‘手’的组合,因此SERT的‘真手’和nNOS之间的耦合被阻断了周说,给小鼠注射7后2小时,这种化合物起了抗抑郁作用

    小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的活动时间增加,意味着其行为绝望程度降低,同时,老鼠喝糖水的比例也增加了,这表明老鼠可以体验到快感周认为,这说明与解耦的先导化合物7起效快,有可能克服第三代抗抑郁药依赖5—HT受体脱敏的缺陷,发展成为新一代快速抗抑郁药

    经过十年的磨砺,终于找到了治疗抑郁症的新靶点,但在周看来,这只是万里长征的第一步。

    基于一个靶点开发药物往往需要十几年,耗资数亿美元,需要大量的安全性评估和药物筛选,尤其是寻找特异性好,药性高的化合物比如药物进入人体后,应考虑只与SERT或nNOS结合,而不与人体内的其他蛋白质相互作用,在具有药性的同时尽可能避免副作用周说,研制安全有效的快速抗抑郁药并使其进入临床治疗仍是他们今后的主要任务

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